蛋白多肽类药物给药途径及剂型的研究

 

蛋白多肽类药物属于生物技术药物的范畴,它们的生物活性强,相对成本低,作用靶点专一,已经成功运用到遗传病、慢性病等化学药物疗效不显著的领域中。但是由于其在常温下稳定性差,在体内生物半衰期短、易降解,且人体对其有一定的屏障作用,故常规给药途径以注射为主。常用剂型为溶液型注射剂和冻干粉针剂,导致给药途径单一,且需要频繁给药,给患者带来诸多不便和痛苦。因此选择新的给药途径和新的剂型是蛋白多肽类药物研究的重点和热点。

1 口服给药

由于口服给药系统使用方便,患者顺应性高,成为最热门的给药途径之一。然而蛋白多肽类药物由于不稳定,若不经过化学或制剂修饰,直接口服给药,其生物利用度往往只有0.1%～2%或更低,临床使用价值不大,所以又成为难度最大的给药途径。蛋白多肽类药物目前已有个别品种实现了口服给药,如口服干扰素、胸腺肽、脑蛋白水解物等。当前口服给药的研究重点放在提高其口服生物利用度上。影响生物利用度的原因有蛋白多肽类药物的自身特性,体内的pH值、消化酶、以及生物膜的屏障作用等。解决措施主要集中在以下几个方面。

1.1 应用吸收促进剂

应用吸收促进剂是一类能可逆、特异或非特异增强药物胃肠道透过性的小分子化合物,它的使用是目前提高生物膜通透性所采用的主要方法。理想的促进剂应可逆、特异地提高药物的通透性；无毒；可以再生；作用机制明确；具有合适的理化性质；价廉易得。目前这些促吸收剂主要有水杨酸类、胆酸盐类、表面活性剂、脂肪酸类、氨基酸类衍生物、金属螯合剂等。

1.2 使用酶抑制剂

蛋白质和多肽类药物口服给药后要达到一定的血药浓度,首先必须克服胃肠道蛋白酶的作用,因此酶抑制剂的使用成为必然。常用的酶抑制剂有甘胆酸钠、卡莫司他甲磺酸盐、杆菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制剂等。在酶抑制剂的使用时要注意:

(1)酶抑制剂的特异性选择:针对肠道酶屏障选择特异性的酶抑制剂,是保证蛋白质和多肽类药物在肠道稳定性的关键。

(2)酶抑制剂剂量:选择白质和多肽类药物释药系统中酶抑制剂剂量是保障药物在肠道稳定性的决定因素。

1.3 应用生物粘附剂

蛋白多肽类药物被粘附或结合在肠道粘膜上皮,应用粘膜粘附剂能够直接改变粘膜上皮的通透性,增强非特异性受体介导的细胞内吞作用对药物的摄取和吸收,Pan等将包封有胰岛素的壳聚糖纳米粒以21U/kg 口服给药,在体内能够持续作用15h,并且与皮下注射相比,相对生物利用度上升至14.9%。口服给药是一种方便且容易被患者接受的方式,如果能充分解决蛋白质多肽类药物的吸收和生物利用度的问题,相信前景是非常广阔的。

2 黏膜给药

当某种蛋白多肽类药物胃肠吸收差,且肝脏首过效应强的话,可以考虑黏膜给药途径。具体途径可通过鼻腔, 肺部, 口腔, 阴道, 直肠等。原因:这些部位黏膜角质化程度低,通透性好；毛细血管相对比较丰富,吸收迅速；药物可直达患处或循环路线可以避开肝脏的首过效应,生物利用度高。当然各处的生理结构状况并不相同,应根据具体实际选择合适的剂型。下面分述之。

2.1 鼻腔黏膜给药

近年来,研究发现许多药物的鼻腔给药的生物利用度高于口服给药。目前认为鼻腔给药是蛋白多肽类药物非注射给药剂型中最有前途的给药途径之一。主要剂型有滴鼻剂、气雾剂,粉雾剂等。已上市的药物有:布舍瑞林(busrelin)、去氨加压素(desmopressin)、降钙素(caisitonin)、催产素(Oxytocin)、胰岛素(商品名Nazlin)等。Takenage 等将各种不同的树脂微球用于胰岛素的鼻腔给药系统,将胰岛素和一定量的阴离子树脂聚苯乙烯磺酸钠混合,经兔鼻腔给药,45min后血糖浓度明显降低,非离子型树脂苯乙烯一二乙烯苯共聚物也有同样的吸收促进作用。

2.2 肺部给药

肺部给药有快速、及时、有效及生物利用度高的特点。给药剂型为喷雾、定量吸入气雾剂和干粉雾剂。目前用于全身治疗的蛋白多肽类药物有胰岛素,重组人生长素,亮丙瑞林醋酸盐,鲑降钙素；用于局部治疗的有白介素、干扰素、环孢素A 等。Pfizer 与Inhale 公司合作开发使用干粉喷雾装置对2 型糖尿病患者进行了胰岛素肺部给药药理重现性的试验,结果显示不同2 型糖尿病患者在接受吸入(INH)或皮下注射〔sc〕胰岛素后血清中葡萄糖和胰岛素的各项药动学指标并无统计学差异,两者均具有较好的重现性说明胰岛素粉雾剂可以作为注射剂的替代品。

2.3 口腔黏膜给药

口腔黏膜与其他部位黏膜相比给药更为方便、快捷、易被患者接受且容易停药。但其黏膜通透性相对较差,需要加吸收促进剂,增强通透性,提高生物利用度。目前口腔黏膜给药可以分为三类:

(1)舌下给药:药物通过舌下黏膜进入体循环；

(2)颊黏膜给药:药物通过颊黏膜进入体循环；

(3)局部给药:药物到达黏膜,牙组织,牙周袋,起局部治疗作用,如口腔溃疡、牙周疾病等的治疗。口腔黏膜给药的剂型可以为: 片剂、喷雾剂、粉剂、贴剂等。已研发的产品有硝酸甘油舌下片,干扰素口含片,普鲁氯嗪颊黏膜片,胰岛素舌下粉剂等许多种。

2.4 阴道黏膜给药

阴道黏膜给药多用于局部治疗,主要用于杀精避孕、抗微生物感染以及局部止血、润滑。剂型有溶液剂、片剂、膜剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、泡沫剂、海绵剂等, 最常用的为栓剂和片剂( 常见为泡腾片)。如:干扰素阴道给药片用于各种妇科炎症。

2.5 直肠黏膜给药

直肠黏膜给药原主要用于局部作用,现随着制剂技术和吸收促进剂的发展已有部分新药可以通过直肠黏膜避开胃肠的蛋白酶的消化和肝脏的首过效应而取得预期的全身作用。如干扰素,低分子肝素。主要剂型为栓剂。

2.6 眼部黏膜给药

眼部黏膜给药主要用于眼科疾病。往往由于其生理原因如:眼部的容量小,泪液的稀释等造成药物的生物利用度低。常用剂型为滴眼剂。如:干扰素制成的滴眼剂对单疱角膜炎、疤疹性角膜炎均有一定的疗效。

3 经皮给药

经皮给药系统,是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类制剂。因其具有避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏“首过效应”,延长了半衰期较短药物的治疗效果,具有能长期维持稳定的给药速率等特点。缺点:同黏膜给药相比皮肤的角质化程度要远远高于黏膜,且蛋白多肽类药物分子量相对较大,致使药物透过量和透过率往往达不到给药要求,这是该类药物经皮给药途径所需要克服的难点和重点。改进方法有如下几个。

3.1 采用渗透促进剂

渗透促进剂可以改变角质层细胞紧密排列,降低药物的扩散阻力,增加了皮肤的通透性,从而促进和增强了药物的透皮吸收。常用的有月桂氮卓酮、月桂酸、香芹酮、N- 甲基吡咯烷酮、油酸、油酸乙酯、丙二醇、桉叶油、萜烯等。它们在释药系统中可单独使用也可以联合使用,但要避免对皮肤产生过强的刺激性和不可逆的伤害。

3.2 用物理方法促进渗透

（1）离子导入技术

离子导入(iontophoresis)是采用生理学上可接受的电流(0.1mA)驱动离子型药物透过皮肤的方法。将蛋白多肽类药物置于与其荷电性质极性相同的电极内,通电后电流在电极表面转化成离子流,使具有一定分子量及离子迁移数的荷电药物透过皮肤。药物的性质、电渗流作用、电流方式、电极是本法的关键影响因素。

（2） 电致孔技术

电致孔(lectroporation)是在瞬时高电压脉冲处理下使细胞膜发生可逆性电击穿,以致细胞膜通透性瞬时增大,促进药物渗透的方法。它不仅可以促进一般小分子药物的透皮过程,更重要的是实现了一些生物大分子药物的透皮,并且保持了生物活性。Sugibayashi 等通过计算机模拟获得了电场强度的分布,指出电场强度是影响电致孔效率的主要因素。Vanbe r 等在他们对皮肤安全性和在体实验有效性的研究中,指出电致孔对于皮肤的刺激是温和且短暂的,而且电极结构的优化将会减少皮肤刺激性。

（3） 微针技术

微针是以铬沉积于硅片上,应用氟/ 氧化学为基础的控制等离子体进行深度蚀刻而成的一种做工极为精巧的微细针簇,其制造过程与半导体硅片加工技术类似,每簇微针约由400枚点阵排列的微针组成,微针长约150 μ m,足够穿透人皮肤的角质层,但又不足以触及神经,所以不会有疼痛感觉。体外将微针簇刺入人皮肤,10s 后移去,对模型药物钙黄绿素溶液的透过表皮有极大的促渗作用,比对照组增加渗透量25000 倍。体外试验微针的刺入,致使表皮留有1um 大小的孔,这使得生物大分子经皮给药成为可能。

（4）超声波技术

超声波技术是指药物分子可通过超声波的微震荡而进入皮肤或软组织。它能明显蛋白多肽类等大分子药物透皮扩散速度和强度。超声波的促渗,既可以在高频范围,其促渗效果主要是被动扩散和皮肤脂粒的物理紊乱相耦合的结果；也可以在低频范围,其促渗主要是超声的空化作用。超声的频率越低,空透组织越深,药物透入也越多。其他物理手段还有:磁场作用、激光、照相波等。

4 植入给药系统

植入给药系统(implantable drug deliverly system,IDDS)是一类有药物与赋形剂或不加赋形剂经熔融压制或模制而成的一种供腔道或皮下植入用的无菌控制释药系统[8]。植入给药系统原应用于长效避孕药物,现已在抗癌、心血管、糖尿病、眼部疾病、疫苗等多个领域得到广泛重视。对于蛋白多肽类药物的植入剂国外已有相关产品上市。如:布舍瑞林和高舍瑞林的注射植入剂。

5 结语

蛋白多肽类药物在结构、功能和作用机制上与其他药物的不同决定了它们在临床使用中的复杂性、困难性。这些问题绝对不是靠单一的给药途径或制剂形式所能解决的,因此蛋白质多肽类药物给药途径和剂型的选择就显得更为重要.我们应在充分考虑蛋白多肽类药物自身特性的同时,结合药物作用靶点的位置和生理结构特点来确定其最终的给药形式.使蛋白多肽类药物的生物利用度和药效得以最大限度的提高。